envelopinfo@asea.com.uaphone38 050 526 52 38

Рак - это редокс болезнь

Два противоположных подхода к терапии рака

Мы проигрываем войну с раком, потому что ориентированы на конкретные мутации гена рака, которые не работают, и по уважительным причинам. Мутации не только разнообразны, они отличаются между отдельными лицами и между частями внутри одной опухоли, раковые клетки быстро становятся устойчивыми к новым лекарствам.

Растет осознание того, что рак не является прежде всего генетическим заболеванием, а эпигенетической реакцией на хронический стресс. Резервирование в различных сигнальных путях означает, что много разных «адаптивных» мутаций могут позволить клеткам выжить и размножаться, что приводит к их злокачественному преобразованию.

Одним из подходов к терапии рака является разрекламированная "персонализированная медицина", которая создает лекарства к ключевым генам, в которых что-то пошло не так. Но генетическая гетерогенность создает значительное, если не непреодолимое препятствие.

Другой подход - нацеливание на наиболее общую характеристику раковых клеток и опухолей, что отличается от нормальных клеток, и он становится популярным. Раковые клетки обычно имеют ненормальный энергетический обмен, что побудило некоторых исследователей предполагать, что рак является метаболическим заболеванием.

Однако, все больше ученых начинают называть рак редокс-болезнью, как объясняется позже, чтобы отличить его от обычных "врожденных ошибок метаболизма", которая подтвердила гипотезу "одного гена одного фермента" биохимической генетики.

Рак - митохондриальная болезнь

Аномальный энергетический обмен раковых клеток был обнаружен немецким физиологом Отто Генрихом Варбургом в 1920-х годах. Нормальные клетки получают энергию, расщепляя 6-углеродную молекулу глюкозы на две молекулы 3-углеродного пирувата в серии реакций, который называется гликолиз. Гликолиз не требует кислорода, но реакции окисления в митохондриях имеют необходимость в нем.

Однако клетки рака в значительной степени зависят от гликолиза, чтобы получить энергию, даже если есть много кислорода. Это явление - аэробный гликолиз, впоследствии известный как эффект Варбурга, побудил Варбурга предложить, что митохондриальная дисфункция была основной причиной рака.

Поскольку гликолиз намного менее эффективен в добыче энергии из глюкозы, раковые клетки являются прожорливыми глюкозой, и именно так опухоли обнаруживаются позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), при которой измерения поглощения глюкозы осуществляется с помощью радиоактивного аналога - флуодеоксиглюкозы.

Аэробный гликолиз является надежным признаком большинства опухолей; это предполагает высокий уровень поглощения глюкозы с производством лактата в присутствии кислорода, а лактат является побочным продуктом пирувата, даже в тех раковых клетках, которые имеют рабочие митохондрии. Причиной, кажется, является то, что раковые клетки нуждаются в гликолизе, чтобы генерировать углеродные скелеты для синтеза белков и нуклеиновых кислот для поддержки быстрой пролиферации клеток; а блокирование гликолиза очевидно тормозит раковые клетки (хотя это также повлияет и на обычные клетки).

Идея Варбурга перешла в непривлекательную точку зрения рака, как метаболического заболевания и постепенно сменилась другой, где рак выступал, как генетическое заболевание, вызванное мутациями в конкретных генах, связанных с раком, или онкогенах.

В последние годы идея о том, что рак - метаболическое заболевание, снова становится модным. Некоторые комментаторы отмечают, что "молекулярная биология повторно открывает биохимию".

Рак - это болезнь электронного энергетического дисбаланса, а электронная энергия - это жизненный поток, который оживляет клетки и организмы, как и отец биохимии Альберт Сент-Джорджи обнаружил три четверти века назад.

Жизнь - это электронный поток

В своих публикациях, которые впервые вышли в 1993 Доктор Ма-Ван Хо представил теоретические и эмпирические доказательства квантовой электродинамической природы организмов. Организм заряжается электронами (и протонами), протекающих через жидкокристаллическую матрицу, которая распространяется внутрь каждой отдельной клетки. Перемещением электронов между химическими видами является уменьшение (восстановление) (для акцептора электронов) и окисления (для электронного донора). Восстановление и окисление всегда идут вместе, поэтому их можно назвать "редокс" реакции (с англ. Reduction and oxidation). Редокс-реакции является сердцем преобразования энергии в живых организмах. Электроны движутся в соответствии к потенциалу восстановления (также называют редокс-потенциалом), родства вещества для электронов. Редокс-потенциал для каждого вещества сравнивается с показателем водорода, который при стандартным условиям 25 ° С, 1 атм и 1М концентрации приравнивается нулю.

Вещества, имеющие положительные окислительно-восстановительные потенциалы, принимают электроны из водорода, восстанавливаясь, тогда как вещества, имеющие негативные окислительно-восстановительные потенциалы, отдают электроны водороду, окисляясь.

Для того, чтобы оценить окислительно-восстановительную теорию рака, мы должны понимать основные метаболические реакции, характерные для организмов.

Энергетический метаболизм в клетках животных

Все воздушно дыхательные животные, включая человека, зависят от кислорода, чтобы извлекать энергию из пищи в универсальном наборе основных метаболических реакций (рис. 1). Глюкоза с 6-углеродной молекулой активируется АТФ и ферментом гексокиназы и расщепляется по ряду гликолитических реакций, каждый из которых катализируется с помощью определенного фермента, в два 3-карбоновых пирувата, происходящих в цитоплазме, и не нуждаются в кислороде. Дальнейший метаболизм пирувата, как правило, происходит в митохондриях, в которых пируват сначала окисляется ферментативным комплексом пируватдегидрогеназы и превращается в два углеродных фрагмента, присоединенных к коферменту А (ацетил-КоА) с выделением СО2 и воды. Ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты, где он окончательно окисляется в последующие молекулы CO2 и воды, что порождает восстановленные электронные носители. Восстановленные электронные носители двигают электроны вниз по окислительной электронной транспортной цепи (ЕТС [electron transport chain]), а выделенная энергия выделяется для образования АТФ (аденозинтрифосфата) - универсальной энергии промежуточного продукта в живых клетках.

Окисления глюкозы в углекислый газ и воду - это дыхание, обратное фотосинтезу в зеленых растениях, водорослях и синезеленых бактериях. Фотосинтез захватывает энергию от солнечного света, чтобы "исправить" или уменьшить диоксид углерода из атмосферы в углеводы (глюкозу), используя электроны (и протоны), полученные путем расщепления воды, освобождая, в процессе, кислород обратно в атмосферу.

Расщепление воды и реформирования - это редокс динамо-машина, магическая карусель, которая практически создает жизни из неживых веществ.

Энергетический обмен в нормальных клетках животных

Рис. 1 Энергетический обмен в нормальных клетках животных

Митохондрии - это специальные мембранные органеллы, которые служат "энергетическими станциями" в клетке (рис. 2). Митохондрия имеет внешнюю мембрану, которая окружает всю структуру, и много сложенную внутреннюю мембрану, которая покрывает матрицу, выделяя в нее многочисленные тонкие пластинчатые складки или хрусталя. Между этими двумя мембранами находится лабиринтное межмембранное пространство. Каждая митохондрия также имеет от 5 до 10 круговых молекул митохондриальной ДНК, которые воспроизводятся и наследуются независимо от генома клетки.

Электронная микрофотография митохондрии в клетке поджелудочной железы летучих мышей

Рис. 2 Электронная микрофотография митохондрии в клетке поджелудочной железы летучих мышей.

Внешняя мембрана митохондрии содержит множество комплексов интегральных мембранных белков, которые образуют каналы через мембрану, где различные молекулы могут перемещаться и выходить из митохондрии. Внутренняя мембрана содержит 5 комплексов интегральных мембранных белков окислительной электронной транспортной цепи: NADH дегидрогеназа (комплекс I), сукцинатдегидрогеназа (комплекс II), цитохром-редуктаза (комплекс III), цитохромоксидаза (комплекс IV) и синтетат АТР (комплекс V) (см. Рис. 3).

Диаграмма окислительной электронной транспортной цепи в митохондрии

Рис.3 Диаграмма окислительной электронной транспортной цепи в митохондрии

Матрица митохондрии содержит смесь ферментов, которые катализируют цикл лимонной кислоты (также называют циклом Кребса, после того, как ее открыл британский биохимик Кребс). Цикл лимонной кислоты производит электронных доноров NADH (никотинамид адениндинуклеотид) и FADH 2 (флавиновых адениндинуклеотид), которые вводятся в электронную транспортную цепочку (ЭТЦ). Транспортировка электрона по ЭТЦ связано с транспортировкой протонов H+ через внутреннюю мембрану в межмембранное пространство (рис. 3), что приводит к типично негативному митохондриальному потенциалу (Dym) в матрице через внутреннюю мембрану (поскольку протоны положительно заряженные). Протоны возвращаются в матрицу через АТФ-синтазу, в результате чего происходит синтез АТФ из АДФ (аденозиндифосфат) и Фн (неорганический фосфат). Это окислительное фосфорилирование совершенно необходимо для жизни всех дыхательных животных. Большая часть АТФ производится окислительным фосфорилированием в митохондриях. Полное окисление глюкозы порождает 36 молекул АТФ, из которых 32 выделяются в митохондриях, и только 4 - путем гликолиза в цитоплазме.

Однако гликолитические реакции проходят быстрее. Оценивается, что в то время, когда митохондрия производит 36 молекул с одной глюкозы, остальные 10 молекул глюкозы превращаются в лактат с образованием 20 дополнительных молекул АТФ в раковой клетке, в результате чего образуется в общей сложности 56 молекул АТФ по сравнению с 36 в нормальной клетке.

Аномальные митохондрии в раковых клетках

Раковые клетки не только проявляют аэробный гликолиз, они есть сопротивлением апоптозу (клеточное самоубийство), судьба, которая, как правило, ждет клетки с дисфункциональными митохондриями. Таким образом, оказывается, что аэробный гликолиз и апоптоз связаны между собой.

Евангелос Мичелакис и его команда в Альбертском университете в Канаде были первыми, кто отметил, что аэробный гликолиз и апоптоз встречаются в митохондриях. Они продемонстрировали замечательный терапевтический потенциал дешевого легкодоступного химического дихлорацетату (DCA), который восстанавливал деятельность фермента для окисления в митохондриях, пируватдегидрогеназы, и в результате раковые клетки покончили жизнь самоубийством и опухоли человека, вырастающей у склонных к раку крыс. Мы будем подробно смотреть на его результаты, поскольку они имеют отношение к нашему пониманию рака, как редокс-болезни.

Связь между гликолизом и апоптозом очевидна, потому что много гликолитических ферментов также регулируют апоптоз, тогда как несколько онкопротеинов индуцируют экспрессию гликолитических ферментов. Эта сеть круговой причинности - это то, что можно было ожидать, как следствие генома жидкости, что также делает терапевтические вмешательства, основанные на одиночных молекулярных целях, которые часто являются неэффективными, если не приводят к побочным эффектам.

Белок Akt, например, стимулирует гликолиз и индуцирует устойчивость к апоптозу, а также активирует гексокиназу, фермент, который катализирует первый и необратимый шаг в гликолизе (см. Рис.1), в котором глюкоза фосфорилируется АТФ к глюкозо-6-фосфата. Akt индуцирует транслокацию гексокиназы, которая обычно проживает в цитоплазме - к митохондриальной мембране через его последовательного посредника, гликогенсинтазы киназы 3 (GSK3). В митохондриальной мембране гексокиназа связывается с напряжение зависимым анионным каналом (VDAC), важной частью митохондриальной транзиторной поры, которая контролирует проницаемость митохондрий к малым гидрофильным молекулам. Это подавляет апоптоз, вероятно, делая митохондриальную мембрану герметичной. Подавление GSK3 в раковых клетках предполагает, что гексокиназа отключается от VDAC, делая митохондрии проницаемыми для малых молекул, тем самым побуждая апоптоз и увеличивая чувствительность к химиотерапии.

Это позволило команде Михелакиса предположить, что, возможно, метаболический фенотип при раке обусловлен ремоделированием митохондрий, которое подавляет (или нарушает) окислительное фосфорилирование, улучшает гликолиз и останавливает апоптоз.

Согласно этой гипотезе наблюдается, что раковые клеточные линии имеют больше гиперполяризованого митохондриального мембранного потенциала (более негативные по сравнению с внешним). Раковые клетки также относительно дефицитные в потенциалзависимых K+ (Kv) каналам клеточной мембраны (каналы для K+ открываются только если электрический потенциал превышает пороговое значение). Известно, что дефицит канала K+ подавляет апоптоз в нескольких типах клеток, включая раковые клетки.

Раковые клетки имеют гиперполяризовани митохондрии

Гиперполяризований (более отрицательный, чем обычно) митохондриальный электрический потенциал Dym был связан с злокачественными преобразованиями с 1980-х годов. Опухолевые клетки, как правило, очень неоднородны, и в пределах популяции опухолевых клеток имеются незначительные субпопуляции со стабильными различиями в Dym, что выживают при клонировании клеток. Клетки с высоким содержанием Dymа, как правило, имеют пониженную чувствительность к химиопротекторным агентам и повышенную секрецию VEGF (фактор роста сосудов эндотелия, который способствует росту кровеносных сосудов), а также в метастатических опухолях, но не в не-метастатических опухолях, коррелирует с инвазивным потенциалом.

Однако механизмы, участвующие в создании и поддержке разницы в Dym, непонятные, они могут отражать изменения в составе митохондриальных мембран, модуляции в экспрессии митохондриальных целевых ядерных генов или обогащения в определенной митохондриальной популяции.

Последствия действияDCA

Лечение с помощью DCA (дихлорацетат натрия) снижало гиперполяризований митохондриальный потенциал до нормального уровня, что сопровождалось уменьшением роста опухолевых клеток in vitro и in vivo, как сообщалось.

Митохондриальные потенциалы в трех человеческих раковых клеточных линиях: A549 (немелкоклеточный рак легких), M 059 K (глиобластома) и MCF-7 (рак молочной железы) сравнивали со здоровыми, не раковыми линиями клеток человека: мелкими эпителиальными клетками дыхательных путей (SAEC), фибробластами и гладкомышечными клетками легочной артерии (PASMC). Все раковые клеточные линии имели значительно больше гиперполяризованого митохондриального потенциала по сравнению с нормальными клетками, измерялось увеличением флуоресценции потенциально чувствительного метилового эфира тетраметил Родамин TMRM. Инкубация всех трех типов раковых клеток с помощью DCA развернула гиперполяризацию и вернула ее к уровню нормальных клеток через 48 ч. Но на нормальные клетки это не повлияло. Действие DCA на митохондриальный электрический потенциал состоялась быстро, 5-10 мин, и была дозалежною.

DCA-индуцированное снижение электрического потенциала митохондрий было ограничено ингибитором VDAC; указывая на то, что транспортировка из митохондрий является важным для ответа DCA. Согласно этой гипотезе, DCA вызвало утечку проапоптотичних факторов из митохондрий, а также увеличение производительности активных форм кислорода (см. Ниже).В непролеченных клетках A549 цитохром c и фактор индукции проапоптоза (AIF) ограничивался митохондриями. Но в клетках, обработанных DCA, цитохром c был диффузно присутствующий в цитоплазме, а AIF транслировали к ядру, что свидетельствует о апоптозе.

Кроме того, DCA повысил окисления глюкозы на 23% и одновременно подавлял гликолиз и окисление жирных кислот в клетках A549. После 48 часов лечения DCA, уровень внеклеточного лактата снижался, тогда как рН увеличивался в клетках A549 по сравнению с непролеченными клетками.

Митохондрия активных форм кислорода и DCA

Активные формы кислорода (ROS) - это небольшие молекулы, содержащие кислород, более реактивный, чем обычный молекулярный кислород. ROS производятся в митохондриях, как промежуточные продукты электронного транспорта.

Митохондрия является основным источником ROS

В процессе окислительного фосфорилирования кислород сокращает один электрон одновременно в последовательности - кислород к супероксиде к перекиси водорода к гидроксильным радикалам, и, наконец, вода:

 O2 → O2-· → H2O2 → ·OH → H2O

Все, кроме первого и последнего, имеют неспаренные электроны и очень реактивные, так что они называются активными формами кислорода (ROS). Таким образом, окислительное фосфорилирование неизбежно создает ROS как промежуточные продукты, и митохондрии считаются основным источником ROS; первичный ROS является супероксидным анионом, O2-·. Это предшественник всех видов ROS, и in vivo он производится, как ферментативно NADPH оксидазами, так и ксантиноксидазами, и неферментативно, когда один электрон прямо переносится на O2. Супероксидный анион приобретает протона, который превращается в гидропероксильний радикал (HO2-), после чего происходит быстрая перестройка (дисмутация) или спонтанно, или из-за реакции, катализирующей супероксиддисмутазы (СОД) для получения пероксида водорода H2O2. H2O2 относительно стабилен и мембранно пропускающий; и может распространяться внутри клетки, чтобы быть ликвидированным антиоксидантными системами в клетке или митохондриями, такими как каталаза, глутатион пероксидаза и тиоредоксин пероксидаза.

Есть разногласия относительно того, нормально ли, что функциональные митохондрии фактически экспортируют ROS. Считается, вполне возможно, что ROS производятся только в результате уменьшенной когерентности в электронном транспорте, в результате чего частично окисляются промежуточные продукты, так как именно с этого состоит ROS. DCA увеличивала выработку перекиси водорода ROS (H2O2) в дозозависимой форме от 25% при 0,05 mM DCA до 35% при 0,5 mM DCA. Это увеличение было подавлено ротеноном, что свидетельствует о привлечении комплекса I электронной транспортной цепи, видимо, в обратном электронном транспорте из-за накопления NADH, еще одной признаки того, что митохондриальный ЭТЦ не функционирует нормально в раковых клетках. Согласно этой гипотезе, наблюдение о том, что изолированные митохондрии, подвергающихся воздействию DCA, свидетельствуют о повышении уровня NADH в пределах митохондрий.

Одним из осложнений является то, что ROS на низших уровнях, характерных для хронического стресса и воспаления, является "вторым посланником" для пролиферации клеток - склонностью к злокачественной трансформации - поддерживая идею о том, что рак является эпигенетическим заболеванием. Однако показания, связующие митохондриальные ROS, видимо, при более высоких концентрациях, к апоптозу одинаково сильны.

Основные ROS, произведенные в митохондриях, являются H2O2. Если она не исключена антиоксидантной системой клетки, ее можно трансформировать к гидроксильном радикале (·OH) в присутствии ионов металла. ·OH является высокореактивным и разрушительным. Описан широкий диапазон митохондриальных ROS-индуцированных повреждений для белков, липидов и митохондриальной ДНК. Эти повреждения могут привести к энергетической катастрофе.

Как описано командой Мичалакиса, главной мишенью ROS внутри митохондрий является проницаемость переходной поры, которая становится очень ведущей в присутствии ROS, что позволяет малым молекулам проходить в обоих направлениях. Небольшие растворимые вещества наполняют митохондриальную матрицу вдоль ее электрохимических градиентов (от высоких концентраций снаружи к низким концентрациям), рассеивают электрохимический потенциал и индуцируют отек митохондриальной матрицы, впоследствии разрывая внешнюю мембрану, освобождая цитохром c и фактор индукции проапоптозу (AIF) в цитоплазму, что приводит к апоптозе. Клетки используют специальную форму аутофагии, митофагии, для выборочного устранения дефектных митохондрий. Повышение в клеточной ROS приводит к потере митохондриального мембранного потенциала, являются спусковым крючком для митофагии. Когда много митохондрий устраняются митофагиею, следует апоптоз.

DCA и электрохимические изменения

Повышение производительности H2O2 раковыми клетками, подвергающихся воздействию DCA, участвует в активации замккнутих каналов K+, содержащих напряжение (Kv) , в клеточной мембране. Команда Мичалакиса показала, что лечение с DCA значительно увеличивало поток K+ наружу во всех раковых клетках, но не в нормальных клетках. Это увеличение внешнего тока K+, что сопровождается увеличением экспрессии K+ канала Kv1.5, приводит к гиперполяризации плазматической мембраны (становится более отрицательной) и заблокирована внутриклеточной каталазой, которая расщепляет H2O2, и ротеноном, который подавляет комплекс I, что производит H2O2.

В то же время DCA уменьшал внутриклеточный Ca2+, ингибируя каналы Ca2+ с напряжением, поэтому клетки, обработанные DCA, имели более низкий уровень внутриклеточных Ca2+ по сравнению с клетками, которые не подвергались лечению, это уменьшение происходило в течение 5 мин и поддерживалось после 48 часов экспозиции DCA. Эффекты на Са2+ были ингибированные ротеноном и имитацией H2O2, между прочим.

Считается, что DCA уменьшает внутриклеточный Са2+ и увеличивает экспрессию Kv1,5 путем ингибирования NFAT (ядерный фактор активизированных Т-лимфоцитов). Как известно, NFAT ингибирует как апоптоз, так и экспрессию Kv1,5 в клетках миокарда, и группа установила, что это также верно в раковых клетках. Увеличение внутриклеточных Са2+ активизирует кальцинерин, который дефосфорилирует NFAT, что позволяет перевести его в ядро, где он регулирует транскрипцию генов. DCA-индуцированная активация Kv1.5 приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, ингибируя каналы Са2+, которые не имеют напряжения, следовательно, блокируя увеличение внутриклеточных Са2+ и ингибируя NFAT.

DCA и апоптоз

Мичелакис и его коллеги обнаружили, что DCA увеличивает экспрессию аннексина, вызывает 6-кратное увеличение TUNEL-положительных ядер и активирует как каспазу 3, так и 9 в клетках А549. Терминал дезоксинуклеотилтрансферазы dUTP ("TUNEL") является методом выявления фрагментации ДНК путем маркировки терминального конца нуклеиновых кислот.

DCA, похоже, устраняет высоко пролиферативные клетки, индуцируя апоптоз и уменьшая внутриклеточный уровень Са2+. Он также снижает пролиферацию клеток, как измеряется путем включения BrdU (бромдезоксиуридин) и экспрессии пролиферирующих клеточных ядерных антигенов (PCNA). Кроме того, DCA снизил экспрессию сурфивину, митотического индикатора.

DCA индуцирует апоптоз раковых клеток двумя путями, один в митохондриях, где деполяризация активизирует митохондрий-зависимый апоптоз, а другой - в клеточной мембране, где регуляция каналов Kv1.5 уменьшает K+, активизируя каспазы. Митохондриальный компонент считается более важным, поскольку другие факторы и манипуляции для доставки цитоплазматической составляющей апоптоза не приводят к степени апоптоза, индуцированного DCA.

Эти данные, в дополнение к демонстрации способности DCA сократить опухоли человеческого ксенотрансплантата на крысах и глиобластомы у людей, подтверждают гипотезу Варбурга о том, что рак является заболеванием, которое способствует нарушению митохондриальных процессов; но, видимо, не в оригинальной форме, поскольку Варбург считал, что митохондриальные были абсолютно неактивными.

Редокс дисбаланс в раковых клетках

Не очень много внимания было уделено электронном состоянию клетки или его органелл до недавнего времени, когда появились доступные чувствительны к напряжению краски. Это сделало намного проще измерения электрического потенциала клеток и органелл. В результате исследователи обнаружили, что электрический потенциал клетки определяет ее жизненное состояние, от деления клеток и формирования слоя к дифференциации, регенерации и рака. Это полностью согласуется с квантовой электродинамической природой жизни.

На самом деле, с 1950-х годов было известно, что потенциал клеточной мембраны, измереный микроэлектродами, колеблется в пределах клеточного цикла. Типы клеток с очень высокими потенциалами покоя, такими как мышечные клетки и нейроны, показывают мало, если есть тенденция к разделению, тогда как снижение потенциала мембран происходит после злокачественного преобразования. В 1970-х годах Кларенс Д. Конус-младший индуцировал синтез ДНК и митоз в полностью дифференцированных нейронах с центральной нервной системы, используя различные агенты, которые деполяризировали клеточную мембрану (сделал это менее отрицательным). В 1990-х гг. электрические измерения потенциала участков кожи над злокачественными опухолями груди давали электроположительные показания, корреляционные с повышенной деполяризацией в мембранном потенциале раковых клеток и тканей по сравнению с нормальными клетками или нераковыми клетками.

Другой известный признак редокс-дисбаланса в раковых клетках - это гиперполяризованые митохондрии.

Дополнительные показания теперь вытекают из прямых измерений редокс-состояний. Редокс-пар клетки NADH/NAD+ (никотинамид адениндинуклеотид), NADPH/NADP+ (никотинамид адениндинуклеотид фосфат) и GSH/GSSG (глутатион). Отношение восстановленных к окисленным формам отражает окислительно-восстановительное состояние клетки. Например, при безудержных условиях в культуре астроцитов (клетки головного мозга, контролирующие кровообращение к нейронам), пара NADH/NAD+ преимущественно находится в окисленном состоянии, чтобы принять электроны, полученные во время гликолиза в реакции глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (см. рис. 1). В отличие от этого, окислительно-восстановительная пара NADPH/NADP+ сохраняется в более сниженном состоянии, чтобы обеспечить электроны для редуктивного биосинтеза, тогда как концентрация GSH сильно превышает концентрацию GSSG для поддержки эффективной антиоксидантной обороны. Эти соотношения окислительно-восстановительных пар в культивируемых астроцитах аналогичные тем, что описаны для мозга, и тесно связаны с метаболизмом и функционированием клеток.

Тиоредоксин - это класс малых окисляющих белков, присутствующих во всех организмах, которые действуют как антиоксиданты с функциями редокс-сигнализации - это, как полагают, интегрирует общее окислительно-восстановительное состояние клетки и важны для жизни у млекопитающих. Исследователи из Школы медицинского и общественного здоровья Университета Висконсин, штат Мейсон, США, изучали равные протеины и окислительно-восстановительные изменения тиоредоксину 1 (Trx1) в тканях и клетках культуры предстательной железы. Они обнаружили более 4-кратное увеличение белка Trx1 в ядре высококлассных раковых клеток по сравнению с нормальным контролем, а увеличение соотносятся с прогрессированием рака. Белок также увеличивался в цитоплазме примерно в 2 раза. Несмотря на повышение уровня белка, оксидированные формы ядерного Trx1 были выше в линиях рака предстательной железы по сравнению с их доброкачественными аналогами, что позволяет предположить, что ядерный редокс-дисбаланс состоялся выборочно в раковых клетках.

Trx1 имеет особую роль в модуляции редокс-сигнализации с различными ядерными и цитоплазматическими пулами, каждая из которых выполняет различные функции. В ядре Trx1 взаимодействует с определенными факторами транскрипции, чтобы регулировать их связывания с ДНК; К ним относятся p53 (реакция на апоптоз), ядерный фактор κ B (NF-κ B, задействован в воспалительной реакции) и ядерный фактор-образный 2 (Nrf2, участвующий в реакции антиоксиданта). В цитоплазме Trx1 может регулировать апоптические сигнальные регулирующие киназы. Известно, что Trx1 также перемещается из цитоплазмы в ядро в ответ на окислительный стресс. Выборочное окисления Trx1 может возникнуть и было обнаружено, как в ядре, так и в цитоплазме в ответ на клеточные редокс-изменения. Увеличение экспрессии протеина Trx1 было обнаружено в нескольких раковых тканях и клетках линии рака, а увеличение экспрессии Trx1 было связано с более высоким уровнем опухоли и были привлечены в устойчивость опухолевых клеток к определенным химиотерапиям и агентам, генерирующих ROS.

Вывод

Имеющиеся данные свидетельствуют, что раковые клетки более окисленные по сравнению с нормальными; у них не хватает электронов. Это согласуется с другими признаками того, что рак является редокс-болезнью, по состоянию электронного дисбаланса. Рациональная терапия и профилактика должны начинаться отсюда.